L'edificio fu costruito intorno alla seconda metà del Settecento per volere di Giovanni Marsili, all'epoca Prefetto (o Direttore) dell'Orto Botanico di Padova. In realtà era già presente una struttura destinata ad uso abitativo per gli "Ortolani", ma non fu ritenuta idonea data l'importanza che il Prefetto stava acquisendo in quel periodo. Il nuovo edificio inizialmente si sviluppava su due piani e un attico, con un salone centrale delimitato da quattro sale per piano, ma verso la metà dell'Ottocento, per soddisfare i continui bisogni dell'Orto che stava ampliando le sue attività e la collezione di piante, si aggiunsero tre piccole serre, il teatro botanico e la serra dell'Araucaria. Quest'ultima, ora parte del Museo Botanico, inizialmente era una semplice struttura in vetro e legno alta circa 8 metri; in seguito venne resa permanente dandole una forma ottagonale a gusto orientaleggiante. L'edificio principale é stato utilizzato come abitazione del Prefetto fino al 1970.

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